• INTRODUCCION
• ORIGEN DE LA ANOMALIA.
• EFICACIA DEL TRATAMIENTO
• 4         PROPIEDADES EDULCORANTES.
• 5         DIFERENCIAS ESTRUCTURALES ENTRE LA FRUCTOSA Y LA GLUCOSA.
• 6         ABSORCION Y METABOLISMO DE GLUCOSA vs FRUCTOSA.
• 6.1      ABSORCIÓN DE LA GLUCOSA vs FRUCTOSA.
• 6.2      METABOLISMO HEPÁTICO DE LA FRUCTOSA vs GLUCOSA.
• 7         ALTERACIONES METABÓLICAS DERIVADAS DEL CONSUMO DE FRUCTOSA.
• 7.1      DISLIPEMIAS.
• 7.1.1   LIPOGÉMESIS DE NOVO.
• 7.1.2   ESTIMULACIÓN DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN (FT) LIPOGÉNICOS.
• 7.1.3   ESTIMULACIÓN DE FT QUE ACTÚAN SOBRE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS.
• 7.2      ALTERACIONES DE LA LEPTINA POR EL CONSUMO DE FRUCTOSA.
• 7.3      ALTERACIONES SOBRE LA TENSIÓN ARTERIAL.
• 7.4      HIPERURICEMIA.
• 7.5      RESISTENCIA A LA INSULINA.
• 8.        CONCLUSIONES.
• 9.        BIBLIOGRAFIA.

La hiperuricemia (exceso de los niveles de ácido úrico en la sangre, lo que conlleva a daño renal causado por la precipitación intratubular e intersticial de los cristales del llamado urato monosódico según el estudio de Goicoechea M. et al. en su artículo del 2012) es un tipo de anomalía muy perjudicial ya que lleva asociada la aparición de la famosa y terrible “gota” (Gutiérrez O.; 1950). 

Durante cientos de años se han aplicado diversas terapias dietéticas en el tratamiento de dicha patología (Corbella M.J.G.; 2005).

La gota es la artritis inflamatoria más frecuente en el ser humano (enfermedad de tipo crónica), la cual provoca depósitos de urato monosódico (sal) en las articulaciones y tejidos dando lugar a artropatía, tofos, nefropatía y/o litiasis (Franco G.N. et al.; 2009).

El diagnóstico (clínico) se confirma por la presencia de microcristales de dicha sal en el líquido sinovial y los tejidos (Chalès G. et al.; 2017).

Éste puede ser preciso en formas clínicamente típicas. Sin embargo, en las formas clínicas crónicas o atípicas esta fiabilidad parece no darse en la práctica. Las formas crónicas y severas de la gota son frecuentemente mal evaluadas desde el punto de vista clínico (Ruiz F.P. et al.; 2009).

Esto se debe a que la mayor parte de los pacientes con hiperuricemia permanecen asintomáticos, teniendo sólo un pequeño porcentaje de ellos síntomas de gota (Goicoechea M. et al.; 2012).

La prevalencia de la gota está en aumento en el mundo y afecta al 1-2% de los adultos en los países desarrollados. Cada vez se reconoce más que esta dolencia es una enfermedad grave porque es causante de varias discapacidades corporales.

La gota primaria se relaciona con una predisposición genética, que incluye un polimorfismo de los transportadores renales de urato, es decir, una disminución de la eliminación renal del urato (Chalès G. et al.; 2017).

Los síntomas de esta afección van desde la inflamación de la articulación afectada (elevando su Tª) hasta la limitación de su movilidad. Casi siempre ocurren de forma repentina y, a menudo, por la noche.

Por lo tanto, si se detectan alguno de ellos hay que avisar inmediatamente a un médico debido a que si se deja la gota sin tratar puede hacer que empeore el dolor y el daño de la articulación a un punto en el que ya ocasione cálculos renales fatales (Mayo Clinic web).

También decir que esta anomalía se origina casi siempre por tener una menor capacidad de eliminación de ácido úrico en la orina a través de los riñones o del intestino. A esto pueden contribuir distintos factores: predisposición genética, factores hormonales, enfermedades, medicamentos y dietas poco saludables. De este modo, los hábitos dietéticos saludables y los fármacos reductores de este ácido hasta un nivel óptimo contribuyen a un mejor control de la uricemia en general y de las enfermedades asociadas a la gota en particular. En caso de duda, consultar a un especialista en reumatología (Fundación Española de Reumatología web).

Fuente: Diagnóstico, tratamiento y prevención de la gota | Ludeña Suárez | Correo Científico Médico (sld.cu)

El tratamiento de la gota ha cambiado considerablemente en los últimos 5 años. Un tratamiento con el objetivo de uricemia de 60 mg/L o 360 μmol/L es esencial para una curación eficaz, pues el descenso de la misma a largo plazo permite la disolución de los cristales y, en consecuencia, la desaparición de los “accesos gotosos”. Aunque existen tratamientos eficaces de la gota, la utilización de los tratamientos hipo-uricemiantes es imperfecta y la adhesión de los pacientes al tratamiento es mediocre. El tratamiento a largo plazo requiere una educación completa del paciente, un control de los factores de riesgo modificables y un seguimiento que permita obtener ese objetivo (Chalès G. et al.; 2017).

Fuente: propia pero basada en la imagen de la web  Tratamiento de la gota (elportaldelhombre.com)

Actualmente, la eficacia del tratamiento farmacológico hipo-uricemiante ha restado importancia a la aplicación de medidas dietéticas. La clásica dieta baja en purinas ha quedado relegada a los ataques agudos de gota, pero una dieta correctora del sobrepeso rica en fruta, verdura y lácteos desnatados tiende a disminuir la necesidad de medicación y el riesgo de ataques gotosos (Corbella M.J.G.; 2005).

Antes de seguir, aclarar que las purinas (adenosina y guanosina) son 2 componentes de los ácidos nucleicos por lo que forman parte de las células y no son considerados como esenciales en la ingesta calórica debido a que el organismo las sintetiza en cantidades apropiadas como para cubrir todas las necesidades sin problemas.

También decir que el productofinal del catabolismo de estos compuestos es el ácido úrico, responsable de todo lo comentado hasta ahora (Frago P.S. & Bretón J.O. en 2012). El aumento de la prevalencia de hiperuricemia y gota va acompañado de otras y serias “comorbilidades” como el sobrepeso, la obesidad, la diabetes, la enfermedad cardiovascular, la hipertensión, la dislipemia, las infecciones de tipo renal, etc. Todo esto debe estimular aún más el trabajo del nutricionista, ya que todas las enfermedades nombradas anteriormente están en crecimiento constante y son de especial gravedad e importancia en la sociedad actual (de Luis B. & Estefanía R.; 2018).

La relación entre niveles séricos de ácido úrico y enfermedad cardiovascular es bien conocida desde hace tiempo. Sin embargo, ha sido en los últimos años cuando hemos encontrado creciente evidencia destacando el posible papel patogénico del ácido úrico en las diferentes manifestaciones de la enfermedad cardiovascular. La importancia de esta relación continúa siendo motivo de controversia y existe el debate sobre si debemos considerar la hiperuricemia un factor de riesgo vascular independiente o si es un mero epifenómeno de la enfermedad vascular o metabólica (Cebollada J. & Gimeno J.A.; 2012).

Fuente: https://inforeuma.com/enfermedades-reumaticas/gota/

Como hemos indicado HFCS, high fructose corn syrup es un edulcorante artificial que reemplaza a la sacarosa por su bajo índice glucémico, su gran capacidad para endulzar y el bajo coste que supone su fabricación (Riveros Miño, 2013). De hecho, el empleo de pequeñas cantidades de fructosa, pueden tener un efecto de interés, al presentar menor respuesta glucémica y mejorar la tolerancia a la glucosa. Por ello, se consideró una opción para el tratamiento de la diabetes. Incluso en 1986, los HCFS se llegaron a proponer como sustitutivos de fructosa en alimentos para pacientes diabéticos. La FDA (Food and Drug Administration) no los consideraba perjudiciales. Más adelante se vio que un consumo superior al 25% de la energía total, causaba entre otras alteraciones hipertrigliceridemia (Gaby, 2005; Basciano, 2005).

En el año 1970, los HFCS no alcanzaban más de un 1% del total de los edulcorantes existentes en el mercado. Las revisiones existentes al respecto, indican que existía un consumo de aproximadamente 20 gramos al día de fructosa provenientes fundamentalmente de fuentes naturales, frutas y verduras, esto supone un 5% de las calorías totales ingeridas (2000 Kcal al día). Con la aparición en 1970 de los HFCS su consumo aumentó de manera preocupante (Bray, 2004; Johnson, 2007). De hecho, resulta alarmante como en el año 2000, los edulcorantes a base de jarabe de maíz rico en fructosa habían aumentado hasta un 42% en tan solo 30 años (Riveros, 2014).

Un estudio reciente realizado sobre la población española revela que el consumo total de azúcares al día es de 71.5 gramos, es decir un 17% de la energía total. De los cuales, azúcares añadidos suponen un 28.8 gramos, 7.3% de la energía total. Cabe destacar, que es la población joven, entre 9 y 17 años, la que presenta un mayor consumo de este tipo de azúcares. Es más, uno de cada 4 españoles, supera las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que recomiendan que el azúcar libre no debe exceder más del 10% de la energía total (estudio ANIBES Nutrients, 2017). A pesar de ello, en comparación con otros países de dieta no mediterránea, España no se encuentra dentro de los datos más alarmantes que corresponderían a EEUU, Alemania, Australia o Países Bajos.

Tabla I. Resumen de ingestas en la población española (TE: total energy) (Adaptado de Estudio ANIBES Nutrients, 2017).

Un consumo excesivo de azúcares añadidos debería estar restringido por la cantidad de efectos nocivos que ocasiona. Por un lado, consiste principalmente en un aporte de ‘calorías vacías’, ya que se reemplaza el consumo de alimentos nutricionalmente más aptos y saludables. Son alimentos con un perfil calórico muy alto, proporcionando muchas calorías en porciones muy pequeñas y, además, no contiene fibra, por lo que su consumo también está relacionado con problemas gastrointestinales. Por otro lado, se requieren grandes cantidades del alimento para producir sensación de saciedad (Gaby, 2005). Además, este consumo de azúcares añadidos incrementa la demanda de requerimientos energéticos y nutricionales. De hecho, para digerir esta fructosa, es necesario un mayor aporte de ATP, con lo cual, se requiere, también, mayor aporte calórico en nuestra dieta, pudiendo llegar a causar depleción de ATP (DiNicolantonio, 2016). Por otro lado, necesitamos más tiamina, riboflavina, niacina, necesarios para la oxidación de la glucosa. Otras consecuencias del consumo de bebidas azucaradas con HFCS es la deficiencia de calcio y otros nutrientes esenciales para el correcto funcionamiento del organismo y provoca alteraciones en la absorción intestinal por irritación o malabsorción de fructosa (DiNicolantonio, 2016).

Tanto la glucosa como la fructosa se clasifican dentro del grupo de carbohidratos conocido como monosacáridos. Ambas poseen estructuras muy parecidas de 6 átomos de carbono, con la misma fórmula empírica, C6H12O6, son por tanto isómeros entre ellas. Pero cuentan con diferencias lo suficientemente significativas como para que posteriormente, tengan rutas metabólicas diferentes y produzcan efectos diversos en el organismo.

Como se puede observar en la figura 2, la fructosa se encuentra dentro de las cetohexosas, es decir, se trata de un monosacárido simple formado por 6 átomos de carbono y un grupo cetona. El isómero de la fructosa que se encuentra en mayor proporción en el organismo pertenece a la serie D. Al ciclarse, adquiere la configuración de furano.

Por su parte, la glucosa, se encuentra dentro de las aldohexosas, moléculas de 6 átomos de carbono con un grupo aldehído. Al ciclarse adquiere la configuración de pirano (Figura 2).

Figura 2: Estructura lineal y ciclada de la glucosa y fructosa (Lieberman, 2008).

6.1. ABSORCIÓN DE LA GLUCOSA vs FRUCTOSA

La glucosa pasa al interior del enterocito gracias a una proteína transportadora de membrana denominada transportador de glucosa acoplado a sodio (SGLT-1 del inglés sodiumglucose cotransporter 1). Estos transportadores aprovechan la entrada de sodio (Na+) a favor de gradiente del medio extracelular hacia el medio intracelular. El transporte de este ion sirve de cotransporte para el ingreso de glucosa en contra del gradiente de concentración, al interior de la célula (Figura 3). Es importante destacar, que la glucosa es absorbida por un proceso dependiente de insulina. La insulina activa el receptor correspondiente (SGLT-1) el cual aumenta su número en la membrana de las células para facilitar este proceso de absorción. Una vez ahí, pasará al torrente sanguíneo a través del transportador de glucosa 2 (GLUT-2). Posteriormente, la glucosa podrá ser almacenada como glucógeno o sufrir el proceso glucolítico (Samuel, 2011).
Sin embargo, la fructosa, una vez ingerida, se absorbe en la membrana luminal de los enterocitos a través de unas proteínas transportadoras que se encuentran en los enterocitos. Dichos transportadores se denominan, transportador de glucosa 5 (GLUT-5) y transportador de glucosa 2 (GLUT-2) (Wright, 1998). El primero de ellos permite que la fructosa acceda dentro del enterocito por difusión facilitada (Herman and Samuel, 2016) y el segundo transportador, anteriormente citado, provoca que la glucosa y la fructosa pasen al torrente sanguíneo (Figura 3) (Herman and Samuel, 2016).

Figura 3: Absorción de fructosa y de glucosa en el enterocito. F, fructosa; G, glucosa; KHK, cetohexoquinasa; SGLT1, sodium-glucose cotransporter 1; GLUT, transportador de glucosa 5 (Patel and Douard, 2015).

La mayoría de los transportadores GLUT- 5 se localizan en el intestino pero también se expresan en menor cantidad en cerebro, riñón y músculo esquelético (Douard and Ferraris, 2013). Estos transportadores tienen una capacidad de absorber aproximadamente de 5 a 50 gramos al día de fructosa. Una vez en el enterocito, la mayor parte de fructosa será consumida por él. En el caso de transportadores GLUT-5 específicos de otros tejidos, éstos usan el 3035% de la fructosa restante. Se ha descrito que una ingesta descontrolada de fructosa, provoca que gran cantidad de ésta queda libre en el intestino y colon, lo cual lleva a la aparición de síntomas gastrointestinales así como de gases debido a la fermentación bacteriana y diarrea (Hannou, 2018). La fructosa no consumida, pasará al torrente sanguíneo, junto con la glucosa, gracias al transportador GLUT-2 (Gómez Álvarez, 2012). Ambas llegan al hígado gracias a la vena porta. Una vez en el torrente sanguíneo, la fructosa es transportada al hígado a través de la vena porta hepática. El hígado eliminará gran parte de la fructosa de la sangre, lo que asegura que los niveles de fructosa en sangre sean al menos 10 veces más bajos que los niveles de glucosa (Shaley, 2016). Mientras, la glucosa es metabolizada en el citosol de todas las células de nuestro organismo, produciéndose la gran parte del metabolismo en las células del músculo esquelético y guardando en el hígado, en forma de glucógeno, aquella glucosa que no necesita (Tappy, 2018).

6.2. METABOLISMO HEPÁTICO DE LA FRUCTOSA vs GLUCOSA La mayor parte del metabolismo de la fructosa se produce en los hepatocitos, a través de la misma vía de metabolismo de la glucosa: la glucólisis. Sin embargo, a diferencia de la glucosa, la fructosa se metaboliza en gran medida sin requerir de la secreción de insulina (Tappy, 2010; Samuel, 2011). A pesar de los efectos positivos que tiene la fructosa tales como un poder edulcorante relativamente alto, efectos termogénicos y un bajo índice glucémico, se ha visto que un alto consumo de este azúcar puede conducir a importantes cambios metabólicos a nivel hepático tales como un aumento en la lipogénesis de novo y una alteración del perfil lipídico en sangre (Kolderup, 2015), ocasionados por su diferente absorción y metabolismo.

Como se puede observar en la figura 4, la fructosa es fosforilada por la fructoquinasa (FK) también conocida como cetohexoquinasa (KHK) en fructosa 1-fosfato. Posteriormente, gracias a la aldolasa B, ésta es transformada en gliceraldehido y dihidroxiacetanofosfato (DHAP). Esta última triosa entrará en la glucólisis, produciendo de forma continuada cantidades de glucosa, lactato y piruvato como algunos de los metabolitos resultantes de este proceso (Havel, 2005). Por otro lado, el gliceraldehído, por acción de la trioquinasa, da lugar a gliceraldehido 3-P que es oxidado a piruvato, para más tarde dar lugar a acetil Coenzima A (acetil-CoA). El acetil-CoA podrá seguir diferentes vías: podrá formar citrato, podrá entrar en el ciclo del ácido cítrico para ser oxidado completamente hasta dióxido de carbono y agua o podrá ser empleado para la síntesis de ácidos grasos favoreciendo la lipogéneis de novo (Samuel, 2011).

Estos ácidos grasos pueden servir para la obtención de triacilglicéridos (TAG) mediante la esterificación con el glicerol 3-P. Dicha triosa ha podido formase a partir de la dihidroxiacetona fosfafo (DHAP) formada directamente de la escisión de fructosa 1,6bisfosfato o tras la isomerización del gliceraldehido 3P formado también en el proceso de escisión (Samuel, 2011).

Figura 4: Metabolismo de la glucosa y fructosa (Havel, 2005).

Un aspecto a tener en cuenta del metabolismo de la fructosa es la falta de mecanismos de regulación de la que consta este proceso en comparación con el de la glucosa. Esta ausencia de regulación, se ha descrito como uno de los mayores desencadenantes de las alteraciones metabólicas que se pueden sufrir a causa de la ingesta excesiva de fructosa. De acuerdo con esto, como se observa en la figura 4, la fructosa se incorpora a la glucólisis saltándose dos principales puntos de regulación: la glucoquinasa y la fosfofructoquinasa. En el metabolismo de glucosa concentraciones elevadas de adenosina trifosfato (ATP) y citrato ejercen un control de retroalimentación negativo sobre los pasos iniciales. Por el contrario, la fructoquinasa, enzima clave del metabolismo de la fructosa, no es inhibida por altas cantidades de ATP, y por tanto no es sensible a los estados de energía celular (Samuel, 2011). De manera que el metabolismo de fructosa va dirigido de forma más directa a la formación de acetil-CoA, ácidos grasos y posteriormente triglicéridos. (Tappy, 2010; Samuel, 2011; Johnson, 2009; Havel, 2005). Por otro lado, si no se necesita una fuente de energía, la glucosa tiene la capacidad de almacenarse en forma de glucógeno en el hígado (Samuel, 2011), mientras que la fructosa que llega al hígado debe entrar en la glucólisis (Tappy, 2010).

La mayor parte del metabolismo de la fructosa se produce en los hepatocitos, a través de la misma vía de metabolismo de la glucosa: la glucólisis. Sin embargo, a diferencia de la glucosa, la fructosa se metaboliza en gran medida sin requerir de la secreción de insulina (Tappy, 2010; Samuel, 2011). A pesar de los efectos positivos que tiene la fructosa tales como un poder edulcorante relativamente alto, efectos termogénicos y un bajo índice glucémico, se ha visto que un alto consumo de este azúcar puede conducir a importantes cambios metabólicos a nivel hepático tales como un aumento en la lipogénesis de novo y una alteración del perfil lipídico en sangre (Kolderup, 2015), ocasionados por su diferente absorción y metabolismo.

Como se puede observar en la figura 4, la fructosa es fosforilada por la fructoquinasa (FK) también conocida como cetohexoquinasa (KHK) en fructosa 1-fosfato. Posteriormente, gracias a la aldolasa B, ésta es transformada en gliceraldehido y dihidroxiacetanofosfato (DHAP). Esta última triosa entrará en la glucólisis, produciendo de forma continuada cantidades de glucosa, lactato y piruvato como algunos de los metabolitos resultantes de este proceso (Havel, 2005). Por otro lado, el gliceraldehído, por acción de la trioquinasa, da lugar a gliceraldehido 3-P que es oxidado a piruvato, para más tarde dar lugar a acetil Coenzima A (acetil-CoA). El acetil-CoA podrá seguir diferentes vías: podrá formar citrato, podrá entrar en el ciclo del ácido cítrico para ser oxidado completamente hasta dióxido de carbono y agua o podrá ser empleado para la síntesis de ácidos grasos favoreciendo la lipogéneis de novo (Samuel, 2011). Estos ácidos grasos pueden servir para la obtención de triacilglicéridos (TAG) mediante la esterificación con el glicerol 3-P. Dicha triosa ha podido formase a partir de la dihidroxiacetona fosfafo (DHAP) formada directamente de la escisión de fructosa 1,6bisfosfato o tras la isomerización del gliceraldehido 3P formado también en el proceso de escisión (Samuel, 2011).

Figura 4: Metabolismo de la glucosa y fructosa (Havel, 2005).

Un aspecto a tener en cuenta del metabolismo de la fructosa es la falta de mecanismos de regulación de la que consta este proceso en comparación con el de la glucosa. Esta ausencia de regulación, se ha descrito como uno de los mayores desencadenantes de las alteraciones metabólicas que se pueden sufrir a causa de la ingesta excesiva de fructosa. De acuerdo con esto, como se observa en la figura 4, la fructosa se incorpora a la glucólisis saltándose dos principales puntos de regulación: la glucoquinasa y la fosfofructoquinasa. En el metabolismo de glucosa concentraciones elevadas de adenosina trifosfato (ATP) y citrato ejercen un control de retroalimentación negativo sobre los pasos iniciales. Por el contrario, la fructoquinasa, enzima clave del metabolismo de la fructosa, no es inhibida por altas cantidades de ATP, y por tanto no es sensible a los estados de energía celular (Samuel, 2011).

De manera que el metabolismo de fructosa va dirigido de forma más directa a la formación de acetil-CoA, ácidos grasos y posteriormente triglicéridos. (Tappy, 2010; Samuel, 2011; Johnson, 2009; Havel, 2005).  

Por otro lado, si no se necesita una fuente de energía, la glucosa tiene la capacidad de almacenarse en forma de glucógeno en el hígado (Samuel, 2011), mientras que la fructosa que llega al hígado debe entrar en la glucólisis (Tappy, 2010).

Las pruebas existentes, derivadas de la realización de numerosos estudios tanto en animales como en humanos, dejan claro que el consumo excesivo de fructosa, que proviene en su mayor parte de los HFCS, llevan a la posibilidad de padecer una serie de problemas de salud, todos ellos factores de riesgo para padecer enfermedades cardiovasculares (ECV) (Stanhope, 2013). Las más comunes entre la población son las dislipemias, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la resistencia a la hormona leptina o la hiperuricemia entre otras (Stanhope, 2013).

Figura 5: Relación entre el consumo de fructosa y las alteraciones metabólicas que puede producir tanto a largo como a corto plazo (Tappy, 2010).

Muchos de los efectos de una dieta rica en fructosa, mantienen relación con los componentes que desencadenan el síndrome metabólico (SM). El síndrome metabólico comprende una serie de factores que predisponen a los individuos al desarrollo de diabetes tipo 2 (DM2) y de enfermedades cardiovasculares (ECV) (Sabir, 2016). Para establecer el diagnóstico de síndrome metabólico, deben presentarse al menos tres de los cinco componentes, que se muestran en la tabla II (Lam, 2016).

Tabla II. Componentes del síndrome metabólico definidos según los criterios NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel adaptada de (Sabir, 2016).

Existen numerosas evidencias científicas, que permiten afirmar con seguridad, que una dieta con alto contenido en fructosa estimula la síntesis hepática de ácidos grasos de novo, a diferencia de la glucosa, derivando en un aumento de triglicéridos totales en plasma, los ácidos grasos no esterificados (NEFA) y la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en ratas y tanto en voluntarios sanos como en pacientes con resistencia a la insulina o diabetes tipo 2 (Bantle, 1986; Le, 2009; Toop, 2016; Dekker, 2010). De acuerdo con esto y tal como se puede observar en la figura 1 el consumo de HFCS muestras una correlación directa con el desarrollo de obesidad.

El hígado es fundamental para mantener el equilibrio lipídico y glucídico. La fructosa cuenta con tres mecanismos que incrementan de manera crónica las dislipemias. Por un lado, se ha visto en diferentes estudios, que la fructosa y la sacarosa aumentan la producción de triglicéridos y disminuyen el aclaramiento de éstos en comparación con la glucosa (Le, 2009; Abraha, 1998; Tappy, 2010). Además, desde el descubrimiento de los factores de transcripción responsables de la regulación de la expresión de genes implicados en el metabolismo lipídico, la regulación de las grasas se ha centrado en ellos. Entre ellos se encuentran los factores de transcripción que actúan regulando la síntesis de genes implicados en la lípogénesis tales como el SREBPs (sterol regulatory element-binding protein), pieza clave en su metabolismo lipídico (Dekker, 2010), los ChREBP (Carbohydrate-responsive element-binding protein) y el PPARa (Peroxisome proliferator-activated receptors) factor de transcripción implicado en el catabolismo de los ácidos grasos.

Como se ha descrito detalladamente en el apartado de metabolismo hepático (apartado 6.2), la fructosa sirve de fuente incontrolada para producir acetil-CoA, debido a la falta de mecanismos de regulación de la que carece el metabolismo hepático de la fructosa. Además, la DHAP (dihidroxiacetona fosfato) se transforma en glicerol-3P y servirá de columna vertebral para una posterior síntesis de triacilglicéridos (TG) (Figura 4) (Tappy, 2010; Dornas, 2015). Posteriormente, y gracias a la apolipoproteína B-100 (ApoB) estos triglicéridos se unirán a estas apolipoproteínas para formar las lipoproteínas, en concreto, VLDL (very low density lipoprotein). La capacidad de degradación de la apoB se ve reducida cuando el hígado posee altas cantidades de lípidos. Se acumula en el retículo endoplásmico del hígado llegando a causar estrés del retículo endoplásmico, el cual también se ha visto que puede ser un factor para la activación de SREBP-1c (Dekker, 2010).

La ingesta excesiva de fructosa, incrementa la expresión del gen PGC-1. Este compuesto se encarga de aumentar la actividad de los factores de transcripción (FT) implicados con la lipogénesis (SREBP1c y ChREBP), provocando un aumento de la transcripción de los genes diana que codifican para enzimas lipogénicas (Figura 6).

Por otro lado, la insulina, también es responsable de la expresión de los SREBP, factores de transcripción que regulan la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol. Los SREBP se unen a elementos respuesta a esteroles (SER) (sterol responsive elements), localizados en múltiples genes diana que codifican para enzimas lipogénicas (Figura 6), entre las que se encuentran la estearoil-CoA desaturasa (SCD1), la ácido graso sintasa (FAS) y acetil-CoA carboxilasa (ACC). La hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMGCoA reductasa) enzima clave de la síntesis de colesterol, también se encuentra regulada por este factor de transcripción. De hecho, concentraciones elevadas de esterol también tienen capacidad de activar estos factores de transcripción. Por tanto, la activación de estos FT provoca la activación de una cascada de enzimas involucradas en la biosíntesis de colesterol y ácidos grasos (Brown, 1997). Esta mayor traducción de enzimas lipogénicas conllevará a un aumento en la síntesis de ácidos grasos y colesterol (Wang, 2015; Tappy, 2010).

Existen distintas isoformas del SREBP, todas relacionadas con el metabolismo lipídico. La SREBP-1c es la isoforma que se encarga de la activación de los genes implicados en la síntesis de los ácidos grasos, y la SREPB2 de la activación de los genes implicados en la síntesis de colesterol. A pesar de que las SREBP-1c son estimuladas indirectamente por insulina, se ha observado que la fructosa, puede actuar directamente sobre ellos, y de esta manera, activar por otra vía el proceso de la lipogénesis (Basciano, 2005).

Por último, la fructosa también tiene la capacidad de activar al factor de transcripción ChREBP (carbohydrate-responsive element binding protein). Este FT se ha visto implicado, junto con el SREBP1c, en la regulación de la FAS y ACC aumentando la expresión de dichos genes lipogénicos (Koo, 2008).

Figura 6: Estimulación de los factores de transcripción lipogénicos en relación con la fructosa. PGC-1, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha; SREBP-1c, sterol regulatory element-binding protein; ChREBP, carbohydrate-responsive element binding protein; SCD1, stearoyl-CoA desaturase-1; FASN, fatty acid synthase gene; ACC, acetyl-CoA carboxilase (Tappy, 2010).

La fructosa también es un potente inhibidor de la beta-oxidación de los ácidos grasos a través de la reducción en la expresión de otro factor de transcripción, el PPARα (Peroxisome proliferator-activated receptors). En los hepatocitos, el PPAR presenta un papel importante en la homeostasis energética, mediante la regulación del metabolismo lipídico y es el encargado de formar cuerpos cetónicos.

El PPARa está implicado en la promoción del gasto energético mediante la eliminación de ácidos grasos. Por un lado, el PPARα actúa, promoviendo la expresión de varios genes implicados en la absorción de ácidos grasos, la activación del ácido graso a acil-CoA, el transporte a la mitocondria o peroxisomas y consecuentemente, la β-oxidación y cetogénesis (Rakhshandehroo, 2010). Así, la carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT-1), gen diana del PPARa, es una proteína implicada el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial. Tras su entrada en la mitocondria, los ácidos grasos serán degradados a través de la vía β-oxidativa (Mello, 2016; Minnich, 2001). Por otro lado, el PPARα también inhibe la vía lipogénica por inducción de la malonil-CoA descarboxilasa, enzima que degrada el malonil-CoA. Este metabolito actúa como inductor de la biosíntesis de los ácidos grasos y como inhibidor del transportador mitocondrial CPT-1 (Mello, 2016; Lee, 2004).

Por todo lo descrito, la fructosa es un potente estimulador de la producción de lípidos e inhibidor de su degradación. Estos efectos pueden contribuir al desarrollo de las dislipemias. La baja cantidad de lipoproteína lipasa LPL (lipoprotein lipase) en individuos que consumen altas cantidades de fructosa, sugiere que el aclaramiento de estos lípidos está ligado a la hipertrigliceridemia postprandial ligada al consumo de fructosa. En comparación con individuos que han consumido glucosa, la fructosa reduce la exposición postprandial a la insulina y reduce su sensibilidad, ambos factores influyentes en la disminución de la actividad de la LPL (Dekker, 2010).

La ausencia de efectos de la fructosa sobre los reguladores endocrinos a largo plazo, como son: insulina, leptina y ghrelina, sugieren que el consumo de una dieta hipercalórica con una fuente importante de fructosa pueden contribuir al balance energético de manera negativa, aumento de peso y adiposidad (Havel, 2005). De tal forma que, una bajada de la insulina circulante y de la leptina junto con una subida de las concentraciones de ghrelina, provocaría un aumento del peso corporal al producir un incremento de la ingesta calórica (Khitan, 2013).

El índice glucémico (IG) se usa para comparar diferentes alimentos, así como para diferenciar el pico de glucosa que estos producen en sangre tras su ingesta. Puede variar desde 20 para la fructosa hasta 100 para la glucosa (Truswell, 1992). El índice glucémico de los HFCS no ha sido publicado, pero un lata de Coca-Cola, posee un IG de 63 (Melanson, 2008). Este índice afecta a la saciedad que producen sus alimentos. La fructosa, por su bajo IG, no produce una saciedad notable. Esto podría explicarse por su baja capacidad de estimulación de insulina de células beta en el páncreas, que no activa a su vez a la leptina, que es la hormona que posee ese poder saciante (Basciano, 2005).

La leptina es una hormona producida en los adipocitos, que actúa como señal endocrina del sistema nervioso central (SNC) en la regulación del apetito, el gasto de energía y la adiposidad (Havel, 2005). La leptina se encuentra regulada por la insulina, encargada de regular el balance energético mediante la disminución de ingesta calórica y el aumento de su gasto energético. Por otro lado, la ghrelina es una hormona segregada y secretada en el estómago que regula el apetito. La secreción de ghrelina se encuentra regulada por leptina a través del hipotálamo. De forma que, los bajos niveles de leptina incrementan la secreción de ghrelina favoreciendo el aumento de la ingesta calórica y el peso corporal (Melanson, 2008).

Los menores efectos en la supresión del apetito, combinados con el hecho de que la fructosa se metaboliza en lípidos en el hígado, conllevan inequívocamente a un aumento de peso, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina (Basciano, 2005). Estos resultados se corroboran con los trabajos publicados por Teff y colaboradores que demostraron que una dieta rica en fructosa en comparación con una dieta rica en glucosa, disminuía los niveles tanto de insulina como de leptina y aumentaba la secreción de ghrelina (Teff, 2004).

Es importante destacar que, a largo plazo, el consumo de fructosa desarrolla una hiperleptinemia, es decir, un incremento de los niveles de leptina circulantes. No obstante, a pesar de la hiperleptinemia, no se consigue una respuesta correcta de la leptina respecto a su poder saciante. Este hecho es debido a que se desarrolla una resistencia a la leptina (Dekker, 2010).

Figura 7. Relación entre el consumo de fructosa y sus efectos sobre el apetito y la leptina (Rodrigo, 2017).

Existen numerosos mecanismos implicados en la regulación de la tensión arterial, algunos de los cuales se encuentran alterados por el consumo de dietas ricas en fructosa. Entre ellos, se ha descrito que el consumo de dietas ricas en fructosa, regula los canales de sodio y cloro, resultando en un aumento de sal y como consecuencia de la tensión arterial. Por otro lado, se ha observado que el consumo de fructosa activa la secreción de vasoconstrictores a la vez que inactivan la secreción de vasodilatadores, y estimulan el sistema nervioso simpático (SNS). Es sabido, que una mayor actividad del SNS provoca la liberación de catecolaminas provocando vasoconstricción y disfunción endotelial. Todo ello, contribuye a una hipertensión arterial con el riesgo que ello conlleva (Klein, 2015).

A modo de resumen, en la figura 8 se muestran los diferentes mecanismos por los que el consumo elevado de fructosa es capaz de provocar hipertensión. Algunos de ellos son efectos directos sobre la absorción de iones cloro y sodio y otros de forma indirecta debido a la hiperleptinemia, hiperinsulinemia desarrolladas por el consumo de este tipo de dieta, capaces de provocar menores niveles de óxido nítrico.

Figura 8: Esquema de las relaciones existentes directas e indirectas con sus intermediarios entre la fructosa y la hipertensión arterial. NO, óxido nítrico; RAS sistema renina-angiotensina; RNS, especies reactivas de nitrógeno; ROS, especies reactivas de oxígeno. (DiNicolantonio, 2014).

Como hemos indicado, el consumo de fructosa estimula el SNS. Esta estimulación provoca la liberación de catecolaminas provocando vasoconstricción y disfunción endotelial. Las células endoteliales juegan un papel fundamental en la regulación del tono vascular mediante la síntesis de factores de relajación y contracción muscular. Existen evidencias que demuestran que la hiperinsulinemia provocada por el consumo de una dieta alta en fructosa conlleva a la alteración de estos factores, alterando la actividad endotelial y de ahí el aumento de tensión arterial (Klein, 2015).

Otro factor que contribuye a la hipertensión son los menores niveles de óxido nítrico presentes tras el consumo de dietas ricas en fructosa. El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador con propiedades de disminuir la tensión arterial. Este compuesto se sintetiza por la óxido nítrico sintasa (eNOS). Existen publicaciones que describen que dietas ricas en fructosa disminuyen la producción de óxido nítrico y la expresión de óxido nítrico sintasa (eNOS) (Palanisamy, 2012; Okamura, 2014; Klein, 2015). Por el contrario, la expresión de la endotelina 1, fuerte vasoconstrictor, se encuentra aumentada con altas cantidades de insulina circulantes, ocasionada por una alta absorción de fructosa. La endotelina 1, también aumenta la producción del tromboxano A2, mediante la producción de ciclo-oxigenasa-2, enzima involucrada en la síntesis de tromboxano (Klein, 2015).

Otro posible mecanismo capaz de desencadenar la hipertensión se produce por un incremento en los niveles de la angiotensina II, conocido péptido vasoconstrictor (Klein, 2015).

La angiotensina II ejerce su función vasoconstrictora uniéndose a receptores de angiotensina I y II. El aumento de angiotensina II vendría desencadenado por la liberación de renina, que convierte el angiotensinógeno en angiotensina I, que será convertido posteriormente a angiotensina II. Esta renina, proviene de la activación del sistema reninaangiotensina, sistema hormonal que regula la presión arterial, activado por la resistencia a la insulina (Dornas, 2015). Klein y colaboradores, han descrito que la angiotensina II, estimula la producción de NADPH oxidasa, enzima relacionada con la generación de ROS (reactive oxigen species), que influyen en el estrés oxidativo del endotelio, disminuyendo la producción del óxido nítrico. La producción de ROS también se debe a los niveles de metilglioxal, moléculas altamente reactivas producto del metabolismo de la fructosa y glucosa. Se trata de unos precursores de los AGEs (advanced reaction end products), que activan a la NADPH oxidasa (Klein, 2015).

Por último, estudios en animales han demostrado que la fructosa, estimula la absorción de sodio y cloro. Tal y como se muestra en la figura 9, el aumento del consumo de fructosa, provoca un incremento en el transportador de sodio NHE3 (sodium-hydrogene exchanger 3) y el transportador de cloro PAT1 (putative anion transporter 1). Este incremento en los transportadores provocaría una mayor absorción de su ion correspondiente y una disminución en su excreción (Klein, 2015).

Figura 9: Relación entre la ingesta de fructosa y el aumento de tensión arterial. NHE3, sodium hydrogene exchanger 3; PAT1, putative anion transporter 1 (Klein, 2015).

Existe una estrecha relación entre la fructosa ingerida y niveles de ácido úrico en plasma. El ácido úrico es un metabolito derivado del metabolismo de las purinas. Estos mayores niveles de ácido úrico se deben a la rápida fosforilación de fructosa a fructosa 1-P, que estimula la hidrólisis del ATP en AMP. Una hiperuricemia crónica (valores por encima de 5,5 mg/dL en mujeres y superiores a 6 mg/dL en hombres) supone un factor de riesgo para la hipertensión, síndrome metabólico (SM) y enfermedades cardiovasculares (ECV).

Las purinas son generadas por dos vías. La primera de ellas consiste en la síntesis de novo a partir de aminoácidos y bicarbonatos, regulados por la fosforribosil pirofosfato sintasa PRPP (phosphoribosly-pyrophosphate synthase) (Caliceti, 2017). Como hemos indicado, la fosforilación de la fructosa a fructosa 1-P, estimula la hidrólisis del ATP en AMP provocando un incremento en los niveles de ácido úrico. Como se puede observar en la figura 10, la disminución del fosfato intracelular, estimula la AMP deaminasa (AMPD) que cataliza la degradación de AMP en inosina monofosfato (IMP). La enzima 5’ nucleotidasa, degrada la IMP en xantina, que mediante la xantina oxidasa (XO), se oxida produciendo ácido úrico como metabolito final (Johnson, 2013). Altas cantidades de ácido úrico constituyen un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares (ECV) y resistencia a la insulina entre otras.          

Figura 11: La fructosa induce la formación de ácido úrico. La fructoquinasa cataliza la fosforilación de fructosa a fructosa-1P usando ATP como donador de fosfato. Disminuyen los niveles de fosfato intracelular, lo cual estimula a la AMPD. Esta enzima cataliza la conversión de AMP en IMP, éste es metabolizado a inosina, que finalmente generará ácido úrico gracias a las XO. El ácido úrico puede reaccionar con el ácido nítrico, además de producir estrés oxidativo. XO, xantina oxidasa; NO, óxido de nitrógeno; IMP, inosina monofosfato; AMPD, AMP deaminasa (Calceti, 2017).

La producción de ácido úrico está estrechamente relacionada con la tensión arterial. El ácido úrico tiene la capacidad de inducir la expresión de la proteína C reactiva CRP (C-reactive protein). Esta proteína inhibe la secreción de óxido nítrico. Por lo que la producción de ácido úrico parece estar implicada también en el desarrollo de hipertensión. No obstante, esta relación no está del todo clara, siendo necesario realizar más estudios que permitan corroborar la relación entre el ácido úrico, disfunción endotelial e hipertensión (Klein, 2015).

Según estudios realizados, la fructosa también se ha asociado con alteraciones de la glucemia y de concentraciones circulantes de insulina. Al contrario de lo que ocurre con la glucosa, la fructosa no tiene su metabolismo regulado, como consecuencia, su exceso es rápidamente metabolizado en ácidos grasos y triglicéridos mediante la lipogénesis de novo. La resistencia a la insulina es una de las principales consecuencias derivadas de un consumo de elevadas cantidades de fructosa a largo plazo. Siendo un factor importante en el desarrollo de diabetes mellitus de tipo 2 y en la regulación del metabolismo de la glucosa mediado por la insulina (Toop, 2016).

A pesar de que la fructosa no estimula directamente la secreción de insulina, dicha secreción aumenta en compensación a la hiperinsulinemia que se produce por la ingesta de fructosa. Esta patología suele coexistir con niveles elevados de ácidos grasos y TG que han sido implicados en la etiología de la resistencia insulínica (Havel, 2005). Por lo tanto, la resistencia a la insulina está estrechamente ligada al metabolismo de los lípidos. De hecho, individuos con resistencia insulínica, presentan una acumulación de lípidos. Esto genera metabolitos tóxicos derivados de los lípidos como son el diacilglicerol, acetil-CoA y ceramidas cuando se encuentran en concentraciones elevadas.

El aumento de acetil-CoA y diacilglicerol activa una isoforma de la proteína quinasa C PKC (protein kinase C). Dicha proteína interfiere con la señalización de la insulina. Cuando la acumulación de diacilglicerol es elevada, la isoforma de la PKC, altera la activación de los receptores de insulina IRK (insulin receptor kinases) (Herman and Samuel, 2016). Además, la presencia de estos metabolitos a nivel intracelular, es la causante de la fosforilación en los sustratos de receptores de insulina IRS-1 (insulin receptor substrate-1). Todo esto reduce la cascada de señalización de la insulina (Tappy, 2010).

          Figura 12: Mecanismos de resistencia insulínica (Johnson, 2013).

Como se muestra en la figura 12 y tal como se ha mencionado anteriormente, la fructosa incrementa los niveles intracelulares y circulantes de ácido úrico, con la posibilidad de desembocar en una hiperuricemia prolongada. Dicho aumento, es, también, uno de los mejores predictores del posible desarrollo de una diabetes, que comúnmente precede la resistencia a la insulina (Johnson, 2013).

1. El alarmante incremento en el consumo de fructosa, especialmente en niños y jóvenes, es uno de los factores fundamentales en la epidemia de obesidad y SM, enfermedades ocasionadas por un metabolismo glucídico y lipídico alterado. Este incremento en el consumo de fructosa se debe principalmente a la introducción de los HFCS en los alimentos procesados y en las bebidas edulcoradas.
2. Una dieta con elevado contenido de fructosa favorece el acúmulo de triglicéridos hepáticos y plasmáticos, provocando hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. Estas alteraciones son debidas a la formación de manera incontrolada de los metabolitos necesarios para la síntesis de novo de AG, TG y VLDL.
3. La dieta rica en fructosa provoca un desequilibrio en el sistema de regulación del apetito y la saciedad, provocando un aumento en la ingesta calórica, que ocasiona aumento de la grasa localizada y obesidad. Dicho efecto se produce por un desequilibrio en la secreción de hormonas (insulina, leptina y ghrelina) clave en el equilibrio energético.
4. El incremento lipídico observado por el consumo de dietas ricas en fructosa, se relaciona con una hiperinsulinemia, capaz de desarrollar resistencia insulínica, e incluso diabetes. La resistencia a la insulina, provoca una estimulación del sistema nervioso simpático que ocasiona una bajada de óxido nítrico, favoreciendo la hipertensión. Los mayores niveles de angiotensina II también contribuyen al desarrollo de la hipertensión.
5. El consumo de dietas ricas en fructosa provoca un incremento en los niveles de ácido úrico, los cuales se encuentra relacionados con enfermedades cardiovasculares (ECV), hipertensión y síndrome metabólico (SM). Los mayores niveles de ácido úrico son ocasionados por un incremento en la degradación del ATP, necesario para el metabolismo de la fructosa.

Por todo ello, se puede concluir que un consumo elevado de fructosa, es uno de los principales desencadenantes del desarrollo de síndrome metabólico (SM) y enfermedades crónicas provocadas por alteraciones en el metabolismo lipídico y glucídico.

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