Aunque la mayoría de los casos (70-75%) corresponden a formas esporádicas, en las que por el momento se desconocen cuáles son los factores predisponentes para su desarrollo, en el 25-30% restante puede existir una historia familiar que favorezca el desarrollo y aparición de esta neoplasia.

Así en el 3-5% de los casos el CCR aparece en el contexto de una enfermedad con una base hereditaria conocida, fundamentalmente la poliposis adenomatosa familiar (PAF) cuya prevalencia es del 1%, o en el seno de una forma de CCR hereditario no asociado a poliposis (CCHNP) o síndrome de Lynch, cuya prevalencia en nuestro país es del orden del 2,5%, como ha sido elegantemente demostrado a través de un excelente estudio multicéntrico nacional, denominado Epicolon I, llevado a cabo con dicha finalidad por un grupo colaborativo dentro de la Asociación Española de Gastroenterología (2). Esta cifra es ligeramente inferior a la registrada en países americanos y europeos, con la excepción de Italia (3-5). En menos del 1% el CCR aparece en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (Fig. 2).

Relación entre pólipos de colon y desarrollo de CCR

El término «pólipo» comprende cualquier crecimiento circunscrito que hace protrusión desde la pared hacia la luz intestinal. Dependiendo de su naturaleza histológica, los pólipos colorrectales se clasifican en neoplásicos y no neoplásicos.

Los pólipos neoplásicos del colon incluyen fundamentalmente a los adenomas (tubulares, túbulo-vellosos y vellosos) que representan entre el 70-80% de todos los pólipos colorrectales, mientras que los restantes no neoplásicos comprenden los hiperplásicos, serrados, juveniles, inflamatorios y hamartomatosos.

Los adenomas son las lesiones precursoras de la mayoría de los CCR detectados en el mundo occidental. Actualmente se acepta que la gran mayoría de CCR se producen como consecuencia de alteraciones genéticas que conducen a la transformación del epitelio colónico, primero en adenoma y finalmente en adenocarcinoma. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria, que se transmite con carácter autosómico dominante, y que está causada por mutaciones heredadas en el gen APC (adenomatous polyposis coli). Su frecuencia es baja y representa aproximadamente el 1% de todos los casos de CCR, caracterizándose por la aparición de múltiples pólipos adenomatosos del colon (más de 100), en edades tempranas de la vida, y con un riesgo de desarrollar CCR del 100% (6). El conocimiento de los mecanismos genéticos que llevan al desarrollo de CCR en la PAF ha permitido conocer mejor cuáles son las etapas en el proceso de carcinogénesis colónica. El primer paso consiste en la inactivación del gen supresor APC, sumándose posteriormente la activación del oncogen K-Ras y la inactivación de otros genes supresores (TP53, SMAD4 y otros); todo ello conduce al desarrollo del carcinoma colorrectal (Fig. 3).

Además del anterior proceso de carcinogénesis, existe otra vía alternativa que consiste en la acumulación de mutaciones en fragmentos repetitivos del ADN (microsatélites), como consecuencia de la alteración de los mecanismos responsables de la reparación de los errores de replicación del ADN. Esta vía, denominada mutadora, tiene lugar principalmente en los pacientes portadores de un carcinoma hereditario no polipoideo (CCRHNP) (7).

El 20-40% de la población asintomática mayor de 50 años, presenta adenomas colorrectales. Sin embargo, aproximadamente el 80% presenta sólo uno o dos pólipos y estos son de pequeño tamaño (< 1 cm), con un bajo potencial de malignización. Los adenomas que presentan un alto riesgo de poder convertirse en CCR, son aquellos que tienen un tamaño superior a 1 cm, presentan displasia grave de alto grado (carcinoma in situ) o carcinoma invasor, por lo que se les denomina genéricamente como adenomas avanzados. Aproximadamente el 5% de los adenomas colorrectales presentan transformación carcinomatosa (8). El crecimiento de estas lesiones es lento, de forma que un pólipo menor de 1 cm, tarda aproximadamente entre 5-10 años en malignizarse (9).

La evidencia abrumadora existente en la actualidad sobre el importante papel que desempeñan los pólipos adenomatosos del colon en la carcinogénesis colónica, señala bien a las claras que las estrategias de prevención del CCR, estén dirigidas preferentemente a la detección precoz de estas lesiones.

Prevención primaria del CCR

Además del diagnóstico precoz de las lesiones precursoras del CCR (adenomas), existen otras estrategias que pretenden disminuir el riesgo de desarrollo de CCR (prevención primaria), como son la quimioprofilaxis con AAS o COXIB (inhibidores de la COX-2) y las modificaciones en los hábitos de vida y dietéticos; esta última aproximación se fundamenta en la existencia de factores ambientales en el CCR. Existen grandes diferencias geográficas en la incidencia y mortalidad de este tipo de cáncer entre diversos países y razas a nivel mundial, observándose un incremento progresivo en el número de casos en diversos lugares y registrándose un evidente aumento en la incidencia entre los emigrantes procedentes de áreas de bajo riesgo, cuando se trasladan a vivir a otros países de riesgo más elevado, lo que habla claramente a favor de la gran influencia que desempeñan diversos factores ambientales en su presentación y desarrollo.

Influencia del estilo de vida: consumo de tabaco y alcohol, actividad física y obesidad

Las diferencias existentes en los estilos de vida de las diversas poblaciones a nivel mundial pudieran desempeñar un papel importante en el riesgo de desarrollo de CCR; así el consumo de tabaco y alcohol, la falta de actividad física y la obesidad, constituyen por sí solos y también asociados, factores de riesgo para el desarrollo del CCR (10). La exposición a los productos derivados del tabaco de forma temprana, se asocia con un riesgo aumentado para el desarrollo del carcinoma colorrectal.

Así por ejemplo, es bien conocido que el consumo excesivo de alcohol es un factor de riesgo, tanto en hombre como en mujeres, para el desarrollo de cáncer de colon y de recto. Un reciente análisis conjunto de 8 estudios de cohorte, que incluía medio millón de personas de 5 países distintos (11), mostró que el riesgo estaba aumentado a partir de un consumo de 30 gramos de alcohol por día, y era independiente del tipo de bebida consumida.

La relación entre actividad física y CCR no está bien aclarada, pues si bien los estudios caso-control encuentran un efecto protector, no ocurre lo mismo con los estudios de cohortes; por otra parte, la actividad física no parece influir en el desarrollo de cáncer de recto (12). Diversos estudios epidemiológicos han puesto en evidencia la existencia de una relación clara entre sobrepeso y obesidad y el riesgo de cáncer de colon (no de recto) en hombres (no en mujeres) (13), y esta asociación es más pronunciada en personas con escasa actividad física.

El fenómeno de «resistencia a la insulina» parece que puede jugar un cierto papel, pues la exposición del colonocito a concentraciones elevadas de insulina induce un efecto mitogénico en estas células, mientras que la exposición a la glucosa y ácidos grasos se relaciona con alteraciones metabólicas y aumento del estrés oxidativo (14). Por otra parte, los pacientes obesos presentan un riesgo aumentado para desarrollar complicaciones tras cirugía abdominal, incluyendo infección y dehiscencia de suturas, presencia de linfedema, aparición de otros cánceres y complicaciones relacionadas con las enfermedades crónicas que se asocian frecuentemente con los pacientes obesos sin cáncer, tales como las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Los mecanismos propuestos para explicar la asociación entre obesidad y peor pronóstico (15), incluyen un incremento en el tejido adiposo de las concentraciones de estrógenos y testosterona, insulina, factores de crecimiento relacionados con la insulina (IGF), leptina y diversas citoquinas. Como mecanismos adicionales se postula una disminución en la función immune en general, una peor dosificación de los fármacos empleados (especialmente los quimioterápicos) y diferencias en la actividad física y accidentes trombóticos y cardiovasculares en pacientes con sobrepeso, comparados con controles.

Es interesante recordar que la diabetes mellitus y el CCR comparten varios factores de riesgo, habiéndose demostrado que los niveles de péptido C en plasma constituyen por sí solos, un factor predictivo de aparición y desarrollo del CCR, independiente del índice de masa corporal (16).